De uitdaging

Het afweersysteem in ons lichaam speelt een belangrijke rol in het voorkomen van kanker. Het afweer systeem bestaat uit vele type cellen, waaronder T-cellen. Deze T-cellen weten wat ‘van het lichaam zelf is’ en wat ‘vreemd is voor het lichaam’, zo beschermen ze ons tegen kanker. Helaas slagen ze daar niet altijd in, omdat bijvoorbeeld de kankercellen zich hebben aangepast en onherkenbaar zijn geworden voor de T-cellen. Hierdoor kan kanker ontstaan en groeien. Een mogelijkheid om T-cellen effectiever te maken tegen kanker is om ze te voorzien van een ‘antenne’, de zogenaamde CAR (Chimere Antigeen Receptor), die een bepaald eiwit die op de kankercel voorkomt, herkent en zo wel weer kankercellen kan doden. Deze CAR-T-cel-therapie is een relatief nieuwe vorm van immunotherapie voor de behandeling van verschillende soorten bloed- en lymfklierkanker. Voor de kwaadaardige bloedziekte multipel myeloom is deze behandeling in Nederland op dit moment alleen nog maar beschikbaar in studieverband.

Multipel myeloom en de behandeling

Multipel Myeloom is een vorm van kanker waarbij er een woekering van een bepaald type bloedcel; de plasmacel, optreedt. Die woekering leidt tot verdringing van de normale bloedcelaanmaak in het beenmerg en kunnen zo ook de botten aantasten. Plasmacellen maken ook een overmaat aan eiwitten, de zogenoemde immunoglobulinen, die tevens de nieren kunnen aantasten. Hoewel de behandeling van multipel myeloom enorm is verbeterd de laatste jaren door nieuwe vormen van behandeling is de ziekte helaas nog niet te genezen en komt altijd weer terug. Het is gebleken dat behandeling met CAR-T cellen bij patiënten voor wie geen behandeling meer beschikbaar is en die om die reden binnen enkele maanden tot een jaar zouden overlijden aan de ziekte, de ziekte weer vele maanden tot zelfs meer dan 2 jaar onderdrukt kan worden. Maar ook met deze CAR-T cel therapie zijn patiënten niet te genezen en komt de ziekte weer terug, zelfs als je deze therapie eerder in het ziekteproces inzet.

De nieuwe generatie CAR-T cellen

Een van de redenen waarom de ziekte weer terug komt na CAR-T cel therapie is dat de kankercel het eiwit waartegen de CAR-T cel is gericht in de loop van de tijd minder tot uiting brengt. Daarnaast is het zo dat CAR-T cellen in verloop van de tijd uit het lichaam van de patiënt verdwijnen, ze persisteren niet. Om deze problemen het hoofd te bieden heeft dr. Maria Themeli van de afdeling Hematologie een nieuwe techniek ontwikkeld om de CAR-T-cel niet 1, maar 2 ‘antennes’ te geven: de CCR-CAR-T-cel. Dat deed ze samen met onderzoekers van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Door de extra CCR-antenne kan de CAR-T-cel beter aan de tumorcel binden en zelfs als het eiwit waartegen het CAR-gedeelte is gericht minder goed te zien is op de kankercel deze toch doden. Verder is gebleken in het laboratorium dat ze langer in het lichaam kunnen blijven voortbestaan en zo beter beschermen (https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh1962).

Van lab naar kliniek

Een wetenschappelijke doorbraak in het laboratorium zoals wij in ons laboratorium hebben bereikt met ons team, betekent helaas nog geen therapie voor patiënten. Om een vinding van het laboratorium naar de kliniek te vertalen als behandeling voor patiënten is een lange en vooral kostbare weg. Je moet onder heel gecontroleerde condities een effectief en veilig CAR-T cel product maken en aan veel kwaliteitseisen voldoen. Vervolgens moeten deze CAR-T cellen onderzocht gaan worden in patiënten, dat wordt een fase I studie genoemd waarbij je aantoont dat ze inderdaad veilig zijn. Vervolgens kan in een tweede fase dan aangetoond worden of ze effectief zijn en als laatste stap of ze inderdaad effectiever zijn dan de CAR-T cellen met 1 antenne. De stichting Life Science Made Better heeft het mogelijk gemaakt academische kennis te combineren met de bedrijfsmatige aanpak, waardoor dit idee snel naar de daadwerkelijke toepassing voor patiënten kan worden gebracht. En niet onbelangrijk, dat kan dan tegen een lagere prijs dan de huidige CAR-T cel therapie die door de farmaceutische industrie wordt gemaakt, waardoor het betaalbaar wordt en daarmee makkelijker beschikbaar komt als vergoede therapie in Nederland. Dat vereist dat je wel alle onderdelen van de CAR-T cel zelf moet maken.

Productie van CCR-CAR-T cellen voor patiënten

Voor de behandeling van patiënten met CCR-CAR T-cellen is een grote hoeveelheid van deze cellen nodig. En dus moeten de CCR-CAR-T cellen die je maakt zich vermeerderen. Dit gebeurt veilig en steriel in een daartoe gespecialiseerd laboratorium, een zogenoemde ATMP faciliteit, in een celproductie machine, de Cocoon®. Dit apparaat maakt het mogelijk de T cellen onder steriele omstandigheden in een totaal afgesloten systeem uit te rusten met de CCR en CAR en te vermenigvuldigen. De Cocoon® hebben we binnen het LSMB kunnen aanschaffen en staat nu in ons laboratorium.

Klinische studie

Ook de zogenaamde fase 1-studie – om aan te tonen dat deze therapie veilig is voor patiënten – gaat Amsterdam UMC zelf doen. Momenteel zijn we al bezig met het ontwerpen van de klinische fase I studie. Daarin wordt beschreven bij welke patiënten we de therapie willen onderzoeken en wat we willen aantonen (naast veiligheid ook eerste tekenen van effectiviteit, ook bij patiënten die al eerder therapie die gericht is tegen BCMA hebben ondergaan en waar we dus kunnen aantonen dat CAR-T cellen met 2 antennes dan nog effectief zijn).

CAR-T cellen ‘off the shelf’

CAR-T cellen worden nu van T-cellen van de patiënt gemaakt. Maar soms zijn er te weinig (actieve) T- cellen in de patiënt waardoor CAR-T cel therapie voor die patiënt dan niet beschikbaar is. Een deel van het onderzoeksgeld wordt gebruikt om deze cellen vanuit een oneindige universele T-cel bron te kunnen halen, zodat ze voor iedere patiënt sneller, goedkoper en direct (off the shelf, vanaf de plank) beschikbaar zijn. De eerste stappen zijn al gezet door dr. Maria Themeli en dr. Richard Groen om uit pluripotente stamcellen CAR-T-cellen te maken. In deze oneindige bron van CAR-T-cellijnen kunnen verschillende antennes worden gezet. Dat is de toekomst, de heilige graal, met voor iedere vorm van kanker een tumor-specifieke antenne.